A THESIS SUBMITTED TO THE DEPARTMENT OF PROCESS ENGINEERING IN PARTIAL FULFILMENT OF THE REQUIREMENTS FOR THE DEGREE OF

Abstract

Cette thèse présente des approches et des mécanismes innovants pour l'étude, la modélisation et l'optimisation de quatre formes semi-solides pharmaceutiques différentes : les microstructures lipidiques solides (SLM), les émulsions, les bigels (BG) et les émulgels (EG). Les études sur les SLM visaient à enquêter l’influence des quantités variables d'alcools gras de cétyle et de stéaryle, en combinaison avec l'ester d'acide gras de cétyle palmitate, influencent les propriétés rhéologiques et microstructurales. Les résultats ont montré que les ratios et les quantités de lipides influençaient significativement les propriétés rhéologiques et microscopiques. La modélisation par l’RSM et l'optimisation ont déterminé une combinaison de SA, CA et CP dans un ratio de 0.41:0.41:0.18, aboutissant à une structure consistante et un comportement rhéofluidifiant. Les caractéristiques des SLM étaient étroitement liées à la capacité de gonflement du réseau de gel formé, et leurs ratios, quantités et durée de stockage influençaient leur structure. Les études sur les émulsions ont utilisé une combinaison d'alcools gras mixtes de différentes longueurs de chaîne, de paires de tensioactifs avec différentes valeurs HLB et d'huile de paraffine pour comprendre leur impact dans un système huile/amphiphiles gras/eau. Les émulsions obtenues allaient de lotions liquides à des crèmes semi-solides rigides avec un comportement rhéofluidifiant non newtonien. Ces émulsions sont restées stables jusqu'à être soumises à un stress externe, ce qui a entraîné leur crémage. Des modèles quadratiques d'une grande signification (p-value <0.0001) ont été développés à l'aide de la RSM, et un nouveau modèle a été établi en utilisant l'approche de la désirabilité, qui exprimait le rapport Smix/FA souhaité sur toute la plage de teneur en huile. Les bigels étaient constitués d'huile d'amande structurée, de mélanges d'organogélifiants et de carbopol. Les principales conclusions de l'étude ont montré que l'oleogel était la phase dispersée, avec des tailles de gouttelettes allant de 1,52 μm à 7,37 μm. Toutes les formulations présentaient des comportements rhéofluidifiant non newtoniens et thixotropes, influencés par la proportion d'oleogel. Pour optimiser ces systèmes bigels complexes, l'étude a proposé des approches d'optimisation plusieurs-objectifs telles que RSM-AGE-MOEA-II, RSM-C-TAEA et RSM-RVEA, avec RVEA montrant une convergence exceptionnelle. Des méthodes de prise de décision telles que la somme pondérée, le produit pondéré, distance euclidienne normalisée, et la fonction de désirabilité ont été mises en avant pour traiter la complexité de l'optimisation des bigels. Les études sur les émulgels ont pris en compte la relation contradictoire entre la consistance et les propriétés de diffusion du médicament. Treize méthodes et algorithmes, dont la RSM polynomiale et les algorithmes d'apprentissage automatique non linéaires (ANN et SVR), ont été utilisés pour modéliser et trouver une solution de compromis. La SVR a surpassé l'ANN et la RSM dans la modélisation du coefficient de consistance de Sisko et des paramètres de diffusion du principe actif à l'état stable, avec des RMSE de 0.24306 et 2.68373 respectivement. AGE-MOEA-II et SMPSO étaient les algorithmes évolutifs les plus performants. L'optimisation multi-objectifs a abouti à une formulation de compromis avec une teneur en huile d'amande interne, des tensioactifs mixtes (Span 60/Tween 80) avec HLBreq: 11.8, et un pourcentage de carbopol dans la phase aqueuse de 32.11/5.69/0.96. En conclusion, l'étude a introduit une approche novatrice pour l'optimisation des systèmes de délivrance des principes actifs