Study and Development of QSAR Techniques for the Discovery of Therapeutically Relevant Molecules: Prediction of Potential Inhibitors of SARS-CoV-2

Abstract

Le but de ce travail était de suggérer des inhibiteurs en deux classes de l'enzyme 3CLpro pour les inhibiteurs du SARS-CoV-2 basés sur la structure : les propriétés ADMET et le docking moléculaire en utilisant des approches de conception de médicaments basées sur les ligands : QSAR : PSO-SVR et DA-SVR. La modélisation des inhibiteurs ML300 a été réalisée grâce au développement d'un modèle robuste PSO-SVR (R²=0.96 et RMSE=0.13) qui a surpassé les modèles MLR et SVR. L'étude a suggéré que le degré de ramification 6 avait un impact négatif fort, tandis que le ratio d'inertie X/Z, la fraction de liaisons rotatives, l'autocorrélation ATSm2, Keirshape2 et le chemin pondéré de longueur 2 ont eu un impact positif sur l'activité. Ces résultats ont prouvé la robustesse du modèle PSO-SVR et ouvrent la voie à ses capacités de prédiction pour le dépistage futur de ensembles d'inhibiteurs plus significatifs. La modélisation des inhibiteurs hétérogènes via le modèle DA-SVR (R²=0.92 et RMSE=0.21) qui a surpassé les modèles BR-BPNN et DA-CNN, soutenu par les propriétés ADMET et les études de docking moléculaire, a révélé que les molécules 19 (-7.8 kcal/mol) et 15 (-7.5 kcal/mol) étaient les plus affines au site de liaison parmi 24 molécules sélectionnées ressemblant à des médicaments, avec une différence de 1 kcal/mol par rapport à la molécule de référence PF-07321332, avec des liaisons hydrogène conventionnelles, des liaisons donneuses pi, halogène et alkyle. Elles partagent des fragments de triazole et de 1H-isoindole avec du fluor dans le 1H-isoindole de la molécule 15. Les résultats de cette étude ouvrent la voie à la synthèse basée sur le QSAR et à la génération d'analogues pour les molécules 19 et 15, en tenant compte des caractéristiques structurales indiquées, et prédisent leur IC50 en utilisant le modèle QSAR pour identifier de nouveaux inhibiteurs potentiels pouvant faire l'objet d'expériences en laboratoire humide